'Amsterdam UMC gaf te weinig informatie over medicijnproef'

1. Waar ging het onderzoek ook alweer over?
Amsterdam UMC, locatie AMC, nodigde vrouwen die zwanger waren van een te kleine baby uit voor een experimentele behandeling met sildenafil, een bestaand geneesmiddel tegen erectiestoornissen en verhoogde bloeddruk in de longen. Foetussen die niet goed groeien, hebben na geboorte een groter risico op complicaties en sterfte. Artsen en patiënten willen hun levenskansen uiteraard verbeteren. Er bestaat nog geen andere therapie.

De hypothese van het onderzoek luidde dat de foetusgroei achterbleef door een slecht functionerende placenta, die het ongeboren kind van voedingsstoffen voorziet. Vanwege de vaatverwijdende werking van sildenafil zou de placenta mogelijk beter gaan functioneren zodat de foetusgroei kon verbeteren. Zo zouden de baby's minder complicaties krijgen en de kans op overlijden zou slinken.

2. Hoe werkt zo'n onderzoek?
Artsen stellen willekeurig twee groepen samen: een groep zwangere vrouwen die sildenafil krijgt, en een controlegroep die een niet-werkzame pil krijgt, een placebo. Na afloop wordt gekeken of er verschil is in de gezondheid van de baby's uit beide groepen. De zwangere vrouwen die meededen wisten niet tot welke groep ze behoorden. Ook de artsen wisten dat niet.

Iedere deelnemer aan wetenschappelijk onderzoek moet vooraf een document ondertekenen waarin de gang van zaken en de risico's van het onderzoek staan: deze 'informed consent' betekent een akkoord met de gevaren.

In het sildenafilonderzoek is zo'n document opgesteld en ondertekent, maar er stond niets in over hogere babysterfte. Dat dat wel de uitkomst was heeft de onderzoekers geschokt en verrast. De bijwerking was volledig onbekend, aldus de onderzoekers, en stond daarom niet vermeld.

3. Wat is dan de kritiek op het onderzoek?
Volgens drie wetenschappers zijn de zwangere vrouwen onvolledig ingelicht over de risico's van sildenafil. De experts in geneesmiddelen­onderzoek hebben op verzoek van deze krant naar de bijwerkingen van het middel gekeken en naar de informatie die de locatie AMC van Amsterdam UMC daarover verstrekte.

In de informed consent staan als bijwerkingen hoofdpijn, duizeligheid en een verstopte neus. "Baat het niet, dan schaadt het niet, zo wordt voorgespiegeld," aldus Dick Bijl, oud-huisarts, epidemioloog en voorzitter van de International Society of Drug Bulletins. Bijl wordt ondersteund door Toine Pieters, farmacoloog en hoogleraar van de geschiedenis van de farmacie aan de Universiteit Utrecht.

4. Welke bijwerkingen hadden erbij gemoeten?
Bijl: "Het is gemeld dat het direct in de ader toedienen van sildenafil, weliswaar voor een andere medische toepassing, bij heel jonge kinderen gepaard gaat met hogere sterfte. Dat dienen patiënten te weten om al dan niet mee te doen aan het onderzoek.

10.000

Sinds de 10.000 gemankeerde baby’s door softenon is gedegen onderzoek verplicht.

Ook is bekend dat sildenafil­gebruikers ernstige bijwerkingen kregen: hartproblemen, hartinfarcten en overlijden. Deze gegevens staan evenmin in de informed consent, maar horen er wel in om patiënten een verantwoorde, op feiten gebaseerde keuze te laten maken."

5. Wat vindt het AMC van die kritiek?
Voorzitter Jan Swinkels van de medisch-ethische toetsingscom­missie, die goedkeuring aan het onderzoek ­verleende, blijft achter de aanpak staan: "Alleen in een aantal zeldzame gevallen, bij heel andere indicaties en toedieningsvormen dan in deze studie, waren voor sildenafil nadelige effecten beschreven."

Swinkels stelt dat de kritiekpunten van Bijl en collega's gaan over de bijwerkingen van het middel voor de gebruiker; de moeder in dit geval. Over de bijwerkingen op de foetus was niets bekend, aldus Swinkels. Aangezien het ziekenhuis dat niet wist, kon het er geen informatie over geven aan deelnemers aan het onderzoek.

Bijl blijft bij de kritiek: "Het feit dat ernstige bijwerkingen zijn gemeld in de bestaande literatuur, maakt dat je uiterst alert moet zijn. De onderzoekers waren te veel gefocust op de werking van het middel, daardoor hebben ze de mogelijke gevaren niet op waarde geschat."

6. Zijn er nog meer kanttekeningen?
Ja. De vraag is of de studie wel op tijd is stopgezet. In de opzet van het onderzoek staat dat na de deelname van 177 zwangere vrouwen een tussentijdse evaluatie moest worden uitgevoerd. Het was de bedoeling het dubbele aantal zwangerschappen te onderzoeken; 354.

Bij die geplande, tussentijdse evaluatie bleek dat de sildenafilgroep een aanmerkelijk hogere babysterfte kende dan de placebogroep: 19 versus 9. In de sildenafilgroep overleden 11 baby's aan een longaandoening, in de placebogroep overleed geen enkele baby aan deze long­aandoening. Na die bevinding is het onderzoek acuut stopgezet.

Een derde kritische wetenschapper die vanwege zijn betrokkenheid bij vergelijkbaar onderzoek anoniem wil blijven, zegt dat het AMC de doodsoorzaak van elke overleden baby direct individueel had moeten onderzoeken.

Op die wijze zou eerder aan het licht zijn gekomen dat een verband bestond tussen sildenafil­gebruik van de moeder en babysterfte. In dat geval had het onderzoek eerder kunnen worden stopgezet, en waren minder baby's overleden. Nu is dat verband pas aangetoond bij de geplande evaluatie halverwege.

7. Hoe beoordeelt de medisch-ethische toetsingscommissie van AMC dat?
Elk sterfgeval afzonderlijk onderzoeken was niet realistisch, aldus Swinkels. "Helaas sterft een groot deel van de baby's die aan het onderzoek meedoen." Bij het onderzoek met 177 deelnemers zijn 28 baby's overleden.

De medisch-ethische commissie wijst er ook op dat onderzoek doen altijd gepaard gaat met risico's. De gevaren zijn in de loop der tijd geminimaliseerd. Zo kwam het slaapmiddel softenon in de jaren vijftig en zestig op de markt zonder uitgebreid onderzoek.

Het werd in veertig landen voorgeschreven aan zwangere vrouwen, tot bleek dat het leidde tot babysterfte en gemankeerde kinderen: kleine armpjes, geen oren of te korte benen. Softenon maakte 10.000 slachtoffers voor het middel werd verboden en strengere eisen aan onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen werden gesteld.

Hoe wrang ook: door het gestopte onderzoek in het AMC zal sildenafil waarschijnlijk niet meer worden gebruikt bij andere zwangere vrouwen. In sommige landen gebeurde dat, hoewel gedegen onderzoek ontbrak.

8. Bij een onderzoek naar galwegkanker vielen ook onvoorziene doden. Daarvoor kreeg het Amsterdam UMC maandag een reprimande van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Volgt dat nu opnieuw?
Dat is onzeker. Bij het onderzoek naar de invloed van sildenafil op te kleine foetussen is het CCMO tijdig op de hoogte gesteld. Dat was niet gebeurd bij het onderzoek naar galwegkanker. De patiënten die meededen aan het babyonderzoek zijn tijdig geïnformeerd over het stoppen. Ook dat was niet in orde bij het andere onderzoek.

De medisch-ethische toetsingscommissie van het AMC gaat onderzoek doen naar het eigen functioneren bij het gestaakte onderzoek met sildenafil. Na twee geruchtmakende onderzoeken met onvoorziene doden wil ook de Inspectie van Gezondheidszorg en Jeugd die commissie mogelijk eens tegen het licht houden.