In dit interview vertellen Arjan Nooteboom, research consultant bij het Radboud MC, en Selma Camic, afdelingshoofd van het Clinical Monitoring Centre van het Amsterdam UMC, namens de NFU over hun ervaringen met de Clinical Trial Regulation (“CTR”) en het Clinical Trial Information System (“CTIS”) sinds de invoering hiervan op 31 januari 2022. Vanuit de NFU is voorafgaand aan de implementatie van de CTR een werkgroep gestart om ondersteuning te kunnen bieden aan de bij de NFU aangesloten Universitaire Medische Centra. Olga Huber draagt bij aan dit interview vanuit haar operationele ervaring met de CTR als researchcoördinator van de afdeling hematologie van het Radboud MC.
De CTR heeft een grote verandering teweeggebracht in de uitvoer van klinisch onderzoek binnen Nederland. Kunnen jullie uitleggen hoe de NFU zich heeft voorbereid op de komst van de CTR en waar de focus lag?
Selma: Vanuit de NFU hebben wij ongeveer 2 jaar geleden een werkgroep opgericht bestaande uit vertegenwoordigers van de Nederlandse Universitaire Medische Centra (UMC’s). De werkgroep heeft veel bereikt binnen de mogelijkheden die we hadden, waarbij de focus vooral lag op onderzoeker-geïnitieerd onderzoek. Binnen de academische wereld is minder ondersteuning beschikbaar dan binnen de farmaceutische industrie en binnen één academisch centrum wordt niet alleen onderzoek met geneesmiddelen uitgevoerd, maar ook met hulpmiddelen, en overig WMO-plichtig onderzoek. Dat betekent dat onderzoekers bij de UMC’s meerdere typen onderzoek op verschillende manieren moeten indienen. Gezien de complexiteit van de CTR en het onderzoek vraagt dat veel van de onderzoeker. Daarom is het belangrijk dat ondersteuning op deze manier wordt geboden.
Vanuit de werkgroep hebben we de CTR binnenstebuiten gekeerd en per onderdeel onszelf de vraag gesteld: “Wat betekent dit nou concreet voor onderzoekers?”. Per onderwerp hebben we vervolgens een plan geschreven en daarbij gekeken waar we op dit moment staan en waar we naartoe moeten. Voor elke onderzoeksfase is gekeken wat nodig is. Hiervoor hebben we ook gebruik gemaakt van de proefomgeving van CTIS (Sandbox), zijn risicoanalyses gemaakt en heeft ook de CCMO veel vragen beantwoord die naar boven kwamen. De werkgroep komt nog steeds maandelijks samen om de actuele stand van zaken te bespreken.
Welke uitdagingen springen er voor jullie nu nog uit?
Arjan: De ervaring met het indienen van onderzoeksdossiers via CTIS is op dit moment nog beperkt. Een aantal UMC’s heeft inmiddels één of meerdere onderzoeken succesvol ingediend, dus dat is zeker positief nieuws. Waar veel onderzoekers tegenaan zullen lopen, is de noodzaak om dagelijks in te loggen in de CTIS-omgeving bij lopende aanvragen. Alle correspondentie verloopt binnen CTIS, maar meldingen van nieuwe berichten worden alleen binnen het systeem verstuurd. Gezien de korte tijdslijnen is het noodzakelijk om hierop zo snel mogelijk te reageren. Het zou makkelijker zijn wanneer een melding gekoppeld kan worden aan een e-mailadres, zodat onderzoekers ook op die manier herinnerd worden aan de acties voor hun onderzoek.
Selma: Daarnaast ondervinden we uitdagingen met het melden van SUSARs (“vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen”). Deze moeten onder de CTR door de onderzoeker direct worden gemeld via het EudraVigilance systeem van de EMA. Er is echter geen capaciteit beschikbaar om elke onderzoeker hiervoor training te laten volgen en toegang aan te vragen. Daarbij worden er slechts ongeveer 15 SUSARs per jaar in totaal gemeld door alle UMC’s in Nederland. De CCMO heeft ons erg geholpen door de UMC’s tegenmoet te komen door het opstellen van een tijdelijke waiver, waarin zij aangeven dat onderzoekers SUSARs voorlopig nog aan de CCMO mogen melden, waarbij de CCMO zal zorgen voor een tijdige rapportage zoals dat tot dusver voor geneesmiddelenonderzoek gebruikelijk was. De onderzoeker zal per studie aan de CCMO moeten vragen de SUSAR-meldingen te doen.
Naast CTIS en het EudraVigilance, moet ook het OMS-systeem (Organisation Management System) worden gebruikt. In dit EMA-systeem moeten onderzoeksorganisaties worden geregistreerd om ze vervolgens in CTIS aan een onderzoek te kunnen koppelen. Elke organisatie heeft een hoofdadministrator die gebruikersrollen in CTIS moet goedkeuren. Echter, omdat de UMC’s vaak meermaals in OMS voorkomen en vaak onbekend is wie de hoofdadministrators zijn, is het voor onderzoekers en administrators niet altijd duidelijk welke gegevens zij vanuit OMS moeten gebruiken bij het registreren van een onderzoek in CTIS. Ook dit is een uitdaging in de praktijk.
En wat staat er voor de nabije toekomst nog op de agenda?
Olga: Naast het indienen van aanvragen voor nieuwe onderzoeken per 31 januari 2023, moeten lopende onderzoeken onder de Clinical Trials Directive vóór 31 januari 2025 worden overgezet van EudraCT naar CTIS. Hierbij moet de onderzoeker eerst controleren of het lopende onderzoek voldoet aan de CTR. Zo niet, dan zal het protocol moeten worden aangepast. Pas daarna kan het onderzoek in CTIS worden geregistreerd. Dit proces zal tijd kosten van de onderzoekers en trialbureaus en de nodige vragen oproepen.
Selma: Het rapporteren van informatie over onverwachte voorvallen is ingewikkeld. Er zijn nu verschillende systemen waarin onderzoekers belangrijke informatie over de veiligheid van het onderzoek moeten melden, maar het is vaak nog een hele puzzel om helder te krijgen welke informatie in welk systeem gemeld moet worden.
Bijvoorbeeld moeten SUSARs worden gemeld via het EudraVigilance systeem van de EMA, zie hierboven, maar blijft ook Toetsingonline in gebruik voor niet-geneesmiddelen studies en het melden van een bepaalde categorie SAE. We hopen dat hier in de toekomst meer duidelijkheid over komt.
Er is dus veel bereikt, maar er liggen ook nog uitdagingen in het verschiet. Welke positieve noten willen jullie graag meegeven aan (toekomstige) onderzoekers over de CTR en het gebruik van CTIS?
Arjan: Door het gezamenlijk optrekken in NFU verband hebben we veel van elkaar kunnen leren en hebben een aantal UMC’s in dit overgangsjaar succesvol één of meerdere onderzoeken via het CTIS in kunnen dienen. Dat is iets om trots op te zijn.
Olga: Met de komst van CTIS is het gemakkelijker geworden om informatie over een onderzoek met andere partijen te delen. Dit scheelt onderzoekers veel werk. Er zal veel informatie via het publieke portaal beschikbaar komen, maar ook kan informatie rechtstreeks binnen CTIS worden gedeeld met belanghebbenden. Daarnaast lijkt het beschikbaar maken van onderzoeksresultaten binnen het CTIS eenvoudiger, waardoor transparantie over resultaten makkelijker wordt dan nu via EudraCT het geval is.
Selma: Ik ben trots op de samenwerking tussen de NFU en de CCMO. We hebben samen grote slagen kunnen maken om verduidelijking te scheppen voor onze onderzoekers. Ik wil iedereen ook aanraden om op de CCMO-website te kijken bij vragen. Hier is heel veel informatie te vinden en ook een e-mailadres (ctr@ccmo.nl) waar je vragen heen kunt sturen. Ook de DCRF heeft een werkgroep die vragen over de CTR en CTIS gaat beantwoorden (contact via ctr@dcrfonline.nl).
Daarnaast zijn de DCRF en de NFU om de tafel gegaan om tot een verbeterde versie van de VGO (Verklaring Geschiktheid Onderzoeksinstelling) te komen. De CTR vraagt om de VGO, maar de eerste versie riep in het veld nog veel vragen op. Na goed overleg tussen de NFU en de DCRF zal de DCRF binnenkort met een versie komen die duidelijker en eenvoudiger te implementeren is. We hebben hier met man en macht aan gewerkt en zullen ook in de toekomst hierover met het veld via onder meer de DCRF in gesprek blijven.