Direct naar artikelinhoud
geneeskunde

Geen patent, maar wel een uitkomst voor de patiënt: dus probeert deze chemicus zijn chemomiddel zelf op de markt te krijgen

Sjaak Neefjes ontwikkelde een chemomiddel dat het hart niet beschadigt. Alleen: geen farmaceut heeft interesse, want het is gebaseerd op een medicijn dat allang van het patent af is. Dan maar zelf de markt op, besloot de chemicus – en zo begon een enorme klus.

Geen patent, maar wel een uitkomst voor de patiënt: dus probeert deze chemicus zijn chemomiddel zelf op de markt te krijgen
Beeld Annabel Miedema

Toen Lianne Bogers een paar maanden geleden merkte dat het fietsen steeds moeilijker ging, keerde ze terug naar de winkel waar ze haar wielrenfiets had gekocht: ‘Hij trapt niet meer zo lekker’, zei ze, in de hoop dat de achteruitgang van haar wielerprestaties met wat smeerolie op te lossen zou zijn. Er bleek iets heel anders aan de hand. Elf jaar geleden genas ze van lymfeklierkanker dankzij een nieuwe behandeling, een combinatie van immunotherapie en chemotherapie, en het chemomedicijn van toen had haar hartspier aangetast. De pompkracht van haar hart was gehalveerd.

De cardioloog raadde haar sterk af om er nog met de fiets op uit te gaan. Die boodschap kwam hard aan, vertelt ze via de telefoon: ze is in de 50, fit, slank en in goede conditie, ze lijkt in niets op de klassieke oudere en kortademige patiënt met hartfalen. Haar vooruitzichten zijn onzeker. ‘Wat staat me nog te wachten?’, vraagt ze zich af.

‘Als me dit was verteld voordat ik aan de behandeling begon, dan had ik dezelfde beslissing genomen, het was destijds mijn enige overlevingskans. Maar het is wel ontzettend zuur dat iets wat mijn leven moest verlengen nu mijn leven dreigt te verkorten.’

Hans Gelderblom, internist-oncoloog in het Leidse LUMC, kent vergelijkbare patiënten. Om de kanker te bestrijden hebben ze zogeheten anthracyclines gekregen, chemomiddelen die zeer effectief zijn maar ook een kans geven op hartschade. Een kleine kans weliswaar, van 1 à 2 procent bij volwassenen tot 5 procent bij chemo op kinderleeftijd, maar de afgelopen jaren zijn alleen al in Nederland tienduizenden patiënten met die medicijnen behandeld. Een aanzienlijk aantal ex-kankerpatiënten loopt dus nu met hartproblemen rond.

Gelderblom vertelt over een jonge vrouw die na een behandeling tegen botkanker weken op de ic lag. ‘Ze is langs het randje gegaan. De kanker is weg maar nu heeft ze een steunhart en in de toekomst is er mogelijk een harttransplantatie nodig.’

Om het risico op hartfalen te beperken, zijn van die anthracyclines slechts een beperkt aantal kuren toegestaan en daardoor ontstaat een extra dilemma, aldus Gelderblom. Want als de kanker terugkeert, kan hij het allerbeste medicijn niet meer voorschrijven, omdat het hart dan te veel beschadigd kan raken. Dat doet zich in zijn praktijk geregeld voor bij jonge patiënten met kwaadaardige botsarcomen, die bij de helft van de patiënten terugkomen. 

Wél de tumorcellen doden, maar het hart met rust laten: een anthracycline met die kwaliteiten zou fantastisch zijn, zegt hij. En laat zo’n chemomiddel nou bestaan, althans in het lab: niet ver van de afdeling waar Gelderblom zijn ernstig zieke patiënten behandelt, is immunoloog en chemicus Sjaak Neefjes er samen met collega’s in geslaagd het veelgebruikte medicijn doxorubicine zo aan te passen dat het, althans in cellijnen en in diermodellen, geen hartschade meer geeft. Sindsdien doet Neefjes er alles aan om dat middel verder te ontwikkelen. ‘Zodra er onderzoek bij patiënten nodig is, staan wij vooraan’, zegt Gelderblom enthousiast. Alleen, zover is het nog lang niet.

Een woud van regels

Farmaceuten hebben vooralsnog geen belangstelling, want met de vondst van Sjaak Neefjes valt geen geld te verdienen. Doxorubicine is al lang van het patent af en voor de aangepaste variant is er ook niet opeens een andere, lucratieve doelgroep in zicht die kans geeft op nieuwe marktbescherming. 

En dus ploetert Neefjes zich noodgedwongen op eigen houtje door een woud van regels en zoekt hij zelf financiers voor elke nieuwe stap in het proces. Met geld van zijn Spinozapremie, die hem twee jaar geleden werd toegekend vanwege zijn excellente wetenschappelijke carrière, wordt nu in Milaan een testbatch van de grondstof gemaakt.

Dat is nog maar het begin. Hoe regel en financier je preklinisch onderzoek bij dieren? Wat staat er in een registratiedossier? Hoe bereid je een adviesaanvraag voor bij de Europese medicijnautoriteit EMA? Wie wordt straks de eigenaar van het nieuwe medicijn? Het zijn onderwerpen waarvan Neefjes helemaal geen verstand heeft en waarvoor hij inmiddels het halve LUMC plus tal van experts buiten het ziekenhuis heeft gemobiliseerd. ‘Ik manoeuvreer tussen woede en wanhoop’, zegt hij over die moeizame route. ‘Ik hoor in het lab, dat is mijn werk, maar nu moet ik achter procedures aanjagen.’

Her en der liggen in laboratoria meer beloftevolle chemische verbindingen op de plank, denkt Hermen Overkleeft, hoogleraar bio-organische synthese in Leiden. Ooit beschreven in een vakblad, dus openbaar, dus geen patent, dus geen groot geld. En chemici hebben meestal geen idee hoe ze hun vondst verder brengen dan het papier. ‘Ik vrees dat daardoor potentieel interessante projecten zijn gesneuveld’, zegt hij.

Dat krijg je ervan als je de ontwikkeling van medicijnen volledig aan de farmaceutische industrie overlaat, zegt emeritus hoogleraar experimentele hematologie Fred Falkenburg, die het Neefjes-avontuur volgt. ‘Als de industrie de ontdekking van een academicus niet ziet zitten, dan moeten pioniers als Sjaak steeds zelf het wiel uitvinden. Tegen de tijd dat ze daarmee klaar zijn, gaan ze ongeveer met pensioen.’

Een woud van regels
Beeld Annabel Miedema

‘We hadden een hypothese en die bleek te kloppen’

Een chemomedicijn zonder heftige bijwerkingen: de blauwdruk daarvoor is al ruim veertig jaar oud. Eind jaren zeventig lukte het wetenschappers  van het Amerikaanse kankerinstituut NCI om doxorubicine chemisch te ontgiften. Ze testten de stof bij ratten en konijnen, de proefdieren kregen inderdaad geen hartproblemen. Er volgden twee publicaties in een vakblad, daarna bleef het stil. Neefjes deed navraag, maar de wetenschappers van toen bleken te zijn overleden en de huidige directeur van het NCI kon in zijn archief niet terugvinden hoe de stof indertijd was gemaakt. 

Er zat niets anders op dan het zelf te proberen. Neefjes zocht contact met collega-chemicus Overkleeft en na een jaar puzzelen ontrafelden ze met hun medewerkers hoe de stof te synthetiseren.

‘We hadden een hypothese en die bleek te kloppen’, zegt Overkleeft over die uitzoekklus. Het Neefjes-lab toonde aan dat het chemomedicijn doxorubicine kankercellen op twee manieren doodt: door breuken te maken in het dna en door schade toe te brengen aan chromatine, de eiwitten waaromheen het dna is opgerold. De chemici ontdekten dat de Amerikaanse variant geen dna-breuken veroorzaakt maar alleen chromatine beschadigt. Dat bleek de gouden zet. Nu konden ze de stof maken die de Amerikanen indertijd in hun lab hadden bereid. De naam: dimethyldoxorubicine.

De structuur is complex, zegt Overkleeft, er zijn maar een paar bedrijven in de wereld die een grote hoeveelheid van hun dimethyldoxorubicine kunnen maken. Maar toch: de wetenschappers van weleer hebben nooit patent aangevraagd en er wel over gepubliceerd. De informatie ligt dus op straat, zegt hij, iedereen mag het maken. Gevolg: farmaceutische bedrijven zijn niet geïnteresseerd. Waarom zouden zij investeren in onderzoek als daarna de concurrent, zonder kosten te maken, dat middel ook op de markt mag brengen?

Neefjes weet wat zijn voorland is. Sinds vijf jaar is hij bezig om een ander, vergelijkbaar kankermedicijn, aclarubicine, terug naar de Europese markt te brengen. Daarvoor gebruikt hij de erfenis van zijn overleden schoonmoeder, oud-minister Els Borst. Ook daar: geen patent, dus geen grote geldschieters, dus eigen initiatief.

Aclarubicine is in het verleden jarenlang bij kankerpatiënten gebruikt, het idee was dat de terugkeer niet al te ingewikkeld zou moeten zijn, maar de route blijkt weerbarstiger dan verwacht, zegt Erik Grimmelikhuysen, vanaf het begin betrokken bij het project. Binnenkort komt eindelijk de grondstof beschikbaar die in India is geproduceerd, vertelt hij. Dan kan daar het medicijn van worden gemaakt en zou de klinische studie kunnen beginnen.

De nieuwe stof die nu in Leiden is gemaakt, moet die lange weg nog afleggen. ‘Het is een fantastische vondst’, zegt Grimmelikhuysen, ‘maar onderzoekers zijn nooit verder gekomen dan konijnen. Wij zullen moeten bewijzen of dat effect ook bij mensen optreedt.’ En al die bewijslast ligt op de schouders van Neefjes en consorten. Dat hele traject van geneesmiddelenontwikkeling is zelden helemaal door een publieke instelling uitgevoerd,  zegt Grimmelikhuysen: te kostbaar en erg ingewikkeld.

Gebrek aan financiering

Academische wetenschappers zijn van groot belang voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, het is vaak aan hun nieuwsgierigheid te danken dat nieuwe stofjes of nieuwe toepassingen worden ontdekt. Van alle medicijnen die op de Amerikaanse markt komen is meer dan de helft gebaseerd op een stof of een eigenschap die is ontdekt door wetenschappers van een universiteit. Niet dat vervolgens hun naam op het pillendoosje prijkt: vaak wordt de vondst verkocht aan farmaceutische bedrijven. Daar kennen ze het lange pad van de geneesmiddelenontwikkeling en hebben ze het geld paraat voor de dure klinische onderzoeken.

Maar de industrie is kieskeurig, zegt emeritus hoogleraar Falkenburg: voor verreweg de meeste ontdekkingen uit academische labs bestaat geen belangstelling. En al helemaal niet als er geen alleenrecht op zit. Als wetenschappers dan maar besluiten om zelfstandig aan de slag te gaan, doen zij er twee keer zo lang over als de farmaceutische industrie om van een door hen ontdekte stof een geneesmiddel te maken. 

Gebrek aan financiering is een van de belangrijkste oorzaken, schreef de KNAW vorig jaar in een rapport over geneesmiddelenontwikkeling. ‘Voor innovaties is geld beschikbaar’, zegt Falkenburg, ‘vooral als die beschermd worden door een patent. Maar een stof uit het verleden alsnog de markt op krijgen, dat is minder lucratief en het klinkt ook minder spannend. Die aanvragen redden het zelden bij subsidierondes.’

En dus lobbyt Sjaak Neefjes zich suf en gaat hij zelf met de pet rond. Hij is net terug uit Milaan waar hij met collega-chemicus Dennis Wanders bij het bedrijf op bezoek is geweest dat een grote hoeveelheid van de grondstof gaat maken. Over het vervolgtraject moet nu eerst wetenschappelijk advies worden aangevraagd bij geneesmiddelenautoriteit EMA. ‘Daar moeten we goed voor de dag komen, niet als een stel amateurs dat maar wat aanklooit’, zegt Overkleeft. 

De route voor de komende jaren: eerst dierstudies. Dan de productie van het medicijn, volgens strenge normen. Dan onderzoek bij patiënten, drie rondes voor definitief bewijs. En dan, bij gebleken succes, de registratie van het medicijn. Kostenraming: tientallen miljoenen euro’s.

Steun krijgt Neefjes van het Oncode Instituut, een samenwerkingsverband van vooraanstaande kankeronderzoekers, dat geld en expertise beschikbaar stelt. Ook KWF Kankerbestrijding is geïnteresseerd, vertelt Anke Hövels, coördinator toegang geneesmiddelen. ‘Er gebeuren zulke prachtige dingen in de Nederlandse laboratoria, wij willen graag dat die ontwikkelingen de patiënten bereiken. Daarom financieren we projecten die commercieel niet interessant zijn, vaak omdat geneesmiddelen uit het patent zijn. Het is wel pionieren voor ons. We willen niet voor farmaceut spelen, maar de noodzaak is groot.’

Als zich nog een paar grote financiers melden, dan moet het lukken om de ontwikkeling lange tijd in eigen beheer te doen, verwacht internist en klinisch farmacoloog Teun van Gelder, in het LUMC nauw betrokken bij het project van Neefjes. Maar voor de laatste fase zal een bedrijf moeten worden gevonden of opgericht, denkt hij, die het grootschalige, kostbare onderzoek bij patiënten opzet en, als dat goed uitpakt, de registratie regelt. Want als het nieuwe medicijn bij mensen inderdaad de tumor aanpakt maar het hart met rust laat, dan is de markt ervoor aanzienlijk, zegt Van Gelder. En grootschalige productie, distributie en kwaliteitsbewaking zijn voor zomaar een ziekenhuis in Leiden te ingewikkeld.

Alleen, dan dreigt alsnog te gebeuren waar Neefjes bang voor is. Straks heeft hij al het onderzoek gedaan met publieksgeld, of het nou zijn Spinozapremie is of het geld van KWF, dat uiteindelijk van donoren komt. En dan komen er particuliere investeerders die de prijs van het middel gaan verhogen om er zoveel mogelijk geld aan te verdienen. ‘Dan betaalt het publiek twee keer. Aan de voorkant, via een investering in mijn onderzoek. En aan de achterkant, als patiënt.’

Over de oplossing zijn alle betrokkenen het eens: er zou een bijzonder soort onderneming voor moeten worden opgericht, een bedrijf waar geneesmiddelen worden ondergebracht die van belang zijn voor de patiënt maar die niet worden opgepakt door de industrie. Met de overheid, de academische ziekenhuizen en bijvoorbeeld ook de zorgverzekeraars en KWF aan boord als aandeelhouders. 

Een uitgelezen kans voor de overheid, zegt Grimmelikhuysen. ‘De aandeelhouders van zo’n onderneming kunnen meebeslissen over de prijs van de geneesmiddelen. En laat dat nou al jaren een politiek thema zijn.’  

Een onafhankelijk expertisecentrum

Wetenschappers lopen vast als zij hun ontdekking naar de patiënt willen brengen, schreef de KNAW vorig jaar in een adviesrapport. De kennis over geneesmiddelenontwikkeling is in Nederland veel te versnipperd, er moet een expertisecentrum komen waar wetenschappers worden geholpen met al hun vragen over financiering en regelgeving.

Dat was niet het eerste rapport, verzucht emeritus hoogleraar Falkenburg. ‘Ik heb al zoveel adviezen voorbij zien komen. Iedereen is het elke keer roerend met elkaar eens: er moet iets gebeuren. Maar er gebeurt niks, niks wezenlijks althans.’ Zat van al die mooie woorden en loze beloften toog Neefjes eind vorig jaar naar Den Haag, voor een gesprek met Tweede Kamerleden. Met succes: D66 diende een motie in, die werd aangenomen. Nu wordt, in opdracht van de ministeries van Volksgezondheid en Economische Zaken, hard gewerkt aan een onafhankelijk expertisecentrum, dat naar verwachting dit najaar operationeel wordt. 

Dat centrum moet bestaan uit deskundigen uit de praktijk, die bereid zijn om hun kennis met anderen te delen, zegt Benien Vingerhoed, een van de initiatiefnemers van expertisecentrum Fast. Er is een heuse trouble-shooting desk, waar wetenschappers die vastlopen kunnen aankloppen voor advies, van collega’s, vertegenwoordigers van farmaceutische bedrijven, universiteiten, patiëntenorganisaties, gezondheidsfondsen. Zo moeten toekomstige initiatieven minder afhankelijk worden van de eigenzinnigheid van één fanatieke wetenschapper.

Landelijk onderzoek

Dit voorjaar was Lianne Bogers terug in het Amsterdam UMC, het ziekenhuis waar ze ooit voor kanker werd behandeld. Daar zat ze weer, in de wachtkamer, op dezelfde stoeltjes als toen, maar dit keer voor een heel ander medisch probleem. Ze doet mee aan een landelijk onderzoek;  artsen en wetenschappers proberen in kaart te brengen hoeveel patiënten er zijn zoals zij: genezen van lymfeklierkanker maar ten koste van hartschade. De onderzoekers willen ook achterhalen hoe een dreigend hartprobleem tijdig kan worden ontdekt, zodat de schade met medicijnen kan worden uitgesteld of misschien zelfs voorkomen.

Bogers heeft te horen gekregen dat ze waarschijnlijk alleen een beschadigde hartspier heeft en geen hartritmestoornis of vernauwingen in de kransslagaders. ‘Dat gaf me wat meer lucht, figuurlijk dan.’ Ze heeft iets gedaan wat ze zichzelf tot voor kort nooit zou hebben toegestaan, ze heeft een racefiets gekocht met trapondersteuning. De cardioloog is akkoord, op voorwaarde dat ze zich matigt. ‘De kans op tegenwind is in Nederland best groot en ik zal ook af en toe een hellinkje op moeten. Dan wil ik niet steeds moeten afstappen.’

Sjaak Neefjes kent kankerpatiënten die zijn uitbehandeld, niet omdat het chemomedicijn dat ze nodig hebben geen effect meer heeft op de tumor, maar omdat het medicijn hun hart te zwaar belast. ‘Die patiënten gaan dood terwijl de stof die wij maken een alternatief kan zijn. Als je weet dat jouw vondst grote gevolgen kan hebben voor patiënten, zeg je dan: laat maar, ik doe er niks mee? Ik begon naïef aan dit avontuur, maar nu ben ik koppig.’