Wanneer milieuwetgeving de strijd tegen kanker hindert

Norman Bremer twijfelt er geen seconde aan: zonder de nieuwe CAR-T-celtherapie had zijn dochter Louisa, nu drie jaar oud, niet meer geleefd. Toen zij acht maanden oud was, werd duidelijk dat ze acute lymfoblastische leukemie (ALL) had. Een tijdlang leek het goed te gaan met chemotherapie, maar na een jaar troffen de artsen opnieuw kankercellen aan. Niet alleen in haar bloed, maar ook in haar beenmerg en hersenvocht. „Dan zijn er geen draaiboeken meer”, zegt Bremer. „Door ongelooflijk veel geluk konden we meedoen aan een studie met CAR-T-celtherapie in de VS. Nu is Louisa schoon. Komend voorjaar begint ze op de basisschool.”

Klinische studies naar CAR-T-celtherapie en andere vormen van gentherapie vinden ook in Nederland plaats. Maar de ontwikkelingen gaan tergend traag: instituten en bedrijven die deze behandelingen ontwikkelen, lopen aan tegen een muur van Nederlandse milieuwetgeving. Dat stellen vijf wetenschappers deze week in twee artikelen in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (NTvG, 12 december online). Onder hen zijn grote namen als Hans Clevers (Universiteit Utrecht en Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie) en René Medema (Antoni van Leeuwenhoek/Nederlands Kanker Instituut en Universiteit Utrecht).

De auteurs formuleren het krachtig: „De Nederlandse milieuwetgeving belemmert onderzoek naar en de behandeling van kankerpatiënten.” Het gaat om behandelingen waarbij sprake is van genetische modificatie van immuuncellen van de patiënt. De Nederlandse milieuwet gaat ervan uit dat daar risico’s aan kleven die ontstaan door ‘doelbewuste introductie in het milieu’ van gemodificeerde cellen. Maar die risico’s zijn er bij deze behandelingen helemaal niet, zo stellen de auteurs van de artikelen in het NTvG.

Muizen met menselijke genen

Bij genetische modificatie denken veel mensen aan genmaïs en muizen met menselijke genen. Hiervoor gelden strenge regels om te voorkomen dat de gemodificeerde dieren of planten zich in het milieu verspreiden en daar kruisen met wilde soortgenoten. Maar inmiddels heeft een belangrijk deel van de genetische modificatie betrekking op medische toepassingen: het toevoegen van een stukje dna aan lichaamscellen van de patiënt (dus niet aan ei- of zaadcellen) om een ziekte te behandelen. CAR-T-celtherapie is daarvan een voorbeeld.

CAR-T-cellen zijn gemodificeerde T-cellen: witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen in de afweer van het lichaam tegen ziektekiemen of afwijkende cellen, zoals kankercellen. T-cellen herkennen deze bedreigingen en maken ze onschadelijk. Dat doen ze via receptoren op hun cel-oppervlak: uitsteeksels die precies passen op de indringer of kankercel, als een sleutel in een slot.

Helaas kunnen veel kankercellen het immuunsysteem ontwijken. CAR-technologie kan daar een stokje voor steken. Een CAR (chimeric antigen receptor) is een synthetische receptor die is ontworpen om eiwitten op tumorcellen te herkennen en deze cellen vervolgens op te ruimen.

Wetenschappers kunnen zo’n CAR op maat ontwerpen voor een kankerpatiënt, al naar gelang diens kankertype. Ze halen T-cellen uit het bloed van de patiënt en zetten vervolgens een nieuw, synthetisch stukje dna in het dna van de T-cellen. Dat nieuwe stukje dna zorgt ervoor dat de T-cel zelf die specifieke CAR gaat maken. Vervolgens vermenigvuldigen de wetenschappers die genetisch gemodificeerde T-cellen (nu CAR-T-cellen genaamd) in het lab en brengen ze die terug in het lichaam van de patiënt.

De behandeling kan bijwerkingen hebben en werkt nog niet bij alle kankerpatiënten. Daarom is er veel onderzoek nodig om de behandeling te verbeteren. Inmiddels wordt ook onderzocht of CAR-T’s kunnen helpen bij het opruimen van cellen die besmet zijn met het hiv-virus, en bij bepaalde auto-immuunziekten. De Europese Commissie heeft in 2018 voor het eerst twee CAR-T-therapieën goedgekeurd: tegen ALL – de leukemievariant van Louisa – en non-Hodgkinlymfoom, een lymfeklierkanker.

Medisch risico

De nieuwste generatie gentherapieën, zoals CAR-T-celtherapie, laat zulke veelbelovende resultaten zien dat instituten en bedrijven er graag volop in zouden duiken. Maar daarbij staat de Nederlandse milieuwetgeving ze in de weg, aldus de vijf wetenschappers in het NTvG.

„Nederland beoordeelt aanvragen voor milieuvergunningen strenger dan andere EU-lidstaten”, vertelt Marcel Kenter, hoofdauteur van een van de artikelen. Kenter is directeur van Paul Janssen Futurelab in het Leids Universitair Medisch Centrum, waar hij een internationaal trainingsprogramma opzet voor ondernemende (arts-)onderzoekers. „In Nederland kan een vergunningsaanvraag een jaar in beslag nemen, terwijl dat in andere EU-landen een maand of drie is. Die wachttijd vormt een serieuze barrière voor onderzoek en voor de behandeling van patiënten.”

Het verschil zit hem in de interpretatie van Europese milieuwetgeving, aldus Kenter. Nederland interpreteert alle medische toepassingen waarbij dna in patiëntcellen wordt ingebracht, standaard als een ‘doelbewuste introductie in het milieu’ van genetisch gemodificeerde organismen. Andere EU-landen scharen de meeste medische toepassingen onder het lichtere regime van ‘ingeperkt gebruik’.

„Als je met de huidige technieken patiëntcellen in het lab modificeert”, legt Kenter uit, „en vervolgens in de kliniek teruggeeft aan de patiënt, dan is er geen enkele kans dat deze cellen zich in het milieu verspreiden en een risico vormen voor de bevolking. Ja, er is een medisch risico voor de patiënt, zoals bij alle medische behandelingen. Maar er is geen milieurisico.” Die cellen kunnen buiten het lichaam van de patiënt niet overleven. Ook de virussen die worden gebruikt om het dna in de patiëntcellen te brengen, kunnen zich niet in het milieu verspreiden. Kenter: „Dat hebben talloze studies aangetoond.”

Twintig jaar geleden richtte de overheid het Loket Gentherapie op. Dat moest de procedures – die verlopen via twee verschillende ministeries, vanwege de volksgezondheids- en milieu-aspecten – versoepelen. Maar dat heeft niet geholpen omdat de achterliggende milieuwetgeving hetzelfde bleef, volgens Kenter. „En de problematiek is alleen maar prangender geworden”, vindt hij. „We hebben het nu over nieuwe technologieën, zoals CAR-T, die echt werken en die ‘uitbehandelde’ patiënten kunnen genezen.”

Genezing

Tom van Meerten, internist-hematoloog van het UMC Groningen (UMCG), behandelde tot nu toe 25 patiënten met CAR-T-celtherapie. „Wij hebben een fulltime coördinator die dat in goede banen leidt”, vertelt hij. „Er komt namelijk veel logistieke rompslomp bij kijken.” Patiënten moeten bijvoorbeeld zorgvuldig worden geselecteerd. Het gaat om mensen bij wie de chemotherapie – nog steeds de behandeling van eerste keus – onvoldoende aanslaat, maar die wel sterk genoeg zijn om CAR-T-celtherapie te ondergaan. De bijwerkingen kunnen namelijk heftig zijn, omdat het immuunsysteem een enorme stimulans krijgt. Van Meerten: „We nemen bij de patiënt T-cellen af, die we opsturen naar de VS. De gemodificeerde cellen komen na een paar weken weer terug, waarna we ze bij de patiënt inspuiten. Dan volgt een intensief traject van na-controles.”

Een fulltime coördinator klinkt wellicht overdreven, merkt Van Meerten op, maar de verwachting is dat steeds meer patiënten in aanmerking gaan komen voor deze therapie – in de toekomst wellicht als behandeling van eerste keus, dus meteen, en niet pas na een mislukte chemotherapie – maar ook voor andere kankertypen. „De helft van de patiënten die eerder het stempel ‘uitbehandeld’ hadden, is nu langdurig ziektevrij”, vertelt hij. „We durven bijna het woord genezing in de mond te nemen.”

De Groningse patiënten krijgen CAR-T-celbehandeling in de context van klinische studies. De patiënten hoeven daarvoor niet te betalen. De bedrijven die de nieuwe therapieën ontwikkelen, betalen de kosten. De CAR-T-behandelingen die inmiddels zijn toegelaten tot de markt, worden nog niet vergoed door de ziektekostenverzekering. De kans is groot dat dit binnenkort verandert: het Nederlands Zorginstituut heeft er onlangs een positief advies over uitgebracht.

Waarom stuurt het UMCG de cellen naar de VS om te worden gemodificeerd? „Omdat wij daar de faciliteiten nog niet voor hebben”, antwoordt Van Meerten. „Op termijn willen we dat allemaal zelf gaan doen. Maar zo ver zijn we nog niet. Dat is een kwestie van een lange adem.” Is dat omdat de regelgeving in de weg staat? „Nee, voorlopig speelt dat nog niet. Voor deze goedgekeurde behandeling hoeven we niet telkens opnieuw een vergunning aan te vragen.”

Veelbelovende effecten

Het probleem zit hem in het ontwikkelen van nieuwe vormen van CAR-T-celtherapie, verklaart René Medema, wetenschappelijk directeur van het Antoni van Leeuwenhoek/Nederlands Kanker Instituut en hoogleraar experimentele oncologie aan de Universiteit Utrecht. Hij schreef mee aan een van de NTvG-artikelen die deze week verschenen. „Er zijn varianten die in het buitenland veelbelovende effecten laten zien”, vertelt hij, „ook voor andere kankertypen. Die willen we natuurlijk zo spoedig mogelijk ook in Nederland gaan toepassen. Dan moet je wél die hele aanvraagprocedure voor een milieuvergunning doorlopen.”

En die tijd is er vaak niet. Als baby Louisa maanden had moeten wachten, dan had ze nu niet meer geleefd. „Het gaat om een patiëntengroep die met chemotherapie uitbehandeld is”, zegt Medema, „en maar tien procent kans heeft op een langetermijnoverleving. Met die eerste goedgekeurde variant van CAR-T-celtherapie kunnen we die kans nu vergroten tot vijftig procent. Dat is aanzienlijk.” Nu behandelen Nederlandse artsen jaarlijks in totaal enkele honderden ‘uitbehandelde’ patiënten met CAR-T-celtherapie. Dat aantal kan flink omhoog als artsen de celtherapie zouden inzetten als eerste keus. Dan zou het kunnen gaan om duizenden patiënten per jaar.

En dat is alleen nog maar die ene, al goedgekeurde behandeling. „Dan heb je nog de nieuwe CAR-T-behandelingen die eraan komen”, zegt Medema, „en die op dezelfde manier werken. Die milieurisico’s zíjn dus al beoordeeld. Wij vinden dat je die volgens een veel lichter regime zou kunnen toestaan, waardoor we méér levens kunnen redden. Daar ben ik van overtuigd.”

Medema noemt nog een argument. „Wij hebben in Nederland altijd een grote rol gespeeld in de ontwikkeling van gemodificeerde T-cellen”, vertelt hij. „Die voorsprong dreigen we nu kwijt te raken.”

Dat geldt niet alleen voor onderzoek, maar ook voor het op de markt brengen van nieuwe behandelingen. Academische centra kunnen dat zelf niet: daar hebben ze de tijd, het geld en de expertise niet voor. Ze zijn daarvoor afhankelijk van bedrijven. „Maar als die nu iets in die therapie zien, dan gaan ze naar Duitsland of naar de VS. Daar kunnen ze binnen een paar maanden starten. We zien nu al dat bedrijven ons de rug toekeren en dat we onze unieke positie aan het verliezen zijn.”

En zelfs als je dit vandaag geen groot probleem vindt, voor de veelbelovende middelen die nu ‘in de pijplijn’ zitten, dan zijn er nog alle toekomstige ontwikkelingen waarbij Nederland de boot dreigt te missen, benadrukt Medema. „De verwachting is dat we patiënten straks niet meer behandelen met therapieën die algemeen geregistreerd zijn, maar met nieuwe behandelingen die echt zijn toegesneden op de individuele patiënt”, zegt hij, „en waarvoor je dus wél voor iedere individuele patiënt een vergunning nodig zou hebben. Met het huidige regime levert dat onoverkomelijke problemen op. Als Nederland daar niet snel iets aan doet, dan hebben we straks een heel groot probleem. Dan worden we in de rest van de wereld als onderzoekspartner niet meer serieus genomen.”

Kritische fase

In april van dit jaar vond er een Kamerdebat over biotechnologie plaats. Voorafgaand aan dat debat stuurden artsen en onderzoekers brieven naar de Tweede Kamer waarin ze vroegen om aanpassing van de procedures rond de milieuvergunningen. Ook stelden ze voor dat voortaan slechts één overheidsinstantie de medische en milieurisico’s beoordeelt: de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS). Nu is ook de Commissie Genetische Modificatie (COGEM) betrokken, van Infrastructuur en Waterstaat (IenW, waar milieu onder valt). Als antwoord stuurde de minister van IenW half oktober een brief met voorstellen naar de Kamer, maar Marcel Kenter van Paul Janssen Futurelab vindt die voorstellen onvoldoende. „IenW houdt vast aan die ‘doelbewuste introductie in het milieu’.”

De minister kondigde ook aan dat de COGEM de overlap tussen de beoordeling van medische en milieurisico’s zal gaan onderzoeken. Kenter is daar kritisch over. „De COGEM noemde in een eerder rapport als milieurisico het onwaarschijnlijke scenario waarbij een met CAR-T’s behandelde patiënt optreedt als bloed- of orgaandonor. Veel gekker moet het niet worden. Diezelfde adviescommissie gaat nu in opdracht van IenW een rapport opstellen over de afbakening van de medische en milieurisico’s. De slager mag zijn eigen vlees keuren.”

Het ministerie is het daar niet mee eens. „De COGEM is een onafhankelijk wetenschappelijk instituut”, benadrukt een woordvoerder in een schriftelijke reactie. „De minister vindt het belangrijk dat de COGEM vanuit die onafhankelijke positie adviseert.”

Het ministerie van IenW onderkent de urgentie van het dossier, aldus woordvoerder: „De minister onderneemt stappen om procedures te vereenvoudigen en in te korten en heeft daarvoor een maatregelenpakket aangekondigd. De Nederlandse wetgeving wordt aangepast zodat tijdrovende inspraak- en voorbereidingsprocedures niet langer nodig zijn. Daarnaast zet de minister zich in om de nieuwe Europese Commissie te bewegen de EU-regelgeving te herzien.”

Kenter blijft skeptisch: „Het ministerie komt weliswaar met kleine verbeteringen, maar houdt nog steeds vast aan een milieuvergunning voor niet-bestaande milieurisico’s. Patiënten kunnen niet maanden wachten op een milieuvergunning. Een simpel bericht van kennisgeving kan volstaan.”

Kleuter Louisa gaat in Nederland nog steeds iedere maand naar het ziekenhuis voor nacontroles. Eens per kwartaal gaat ze naar de VS, waar ze nog altijd deelneemt aan een studie. „Tot nu toe is ze schoon”, vertelt vader Bremer, „en het lijkt erop alsof de gemodificeerde T-cellen nu echt onderdeel zijn geworden van haar immuunsysteem. Haar lichaam maakt ze nu dus zelf. Bijwerkingen heeft ze nauwelijks gehad.”

Het gezin durft voorzichtig optimistisch te zijn. „We zijn door de kritieke fase heen”, vertelt Bremer. „Dat is geen garantie voor de toekomst, maar voor nu is de uitkomst fenomenaal.”